结构解析是药物生产和研究中的重要组成部分，但在药物发明初期，往往不可获得大宗高纯度的样品进行单晶培养及结构解析。这在一定水平上减缓了整个药物发明的进程，科学家们可能要花费大宗精力进行工艺条件优化才华获得大宗高纯度的样品，最终实现结构解析的目标。紫杉醇是一种从红豆杉的树皮疏散提纯的天然次生代谢产品，经过临床验证，对癌症发病率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有特效。临床和科研所需的紫杉醇主要是从红豆杉中直接提取，可是植物体中紫杉醇的含量相当低（纵然是公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069%），提取率低于0.01%。虽然单晶X射线衍射是药物分子解析的最常见工具，可是单晶X射线衍射剖析对晶体的尺寸和质量要求比较高，而培养出适合单晶X射线衍射剖析的单晶需要足够的样品以及泯灭大宗的时间去摸索结晶条件（图1）。因此关于那些样品数量很少的药物，单晶X射线衍射很显然已经不适用了。
图1 单晶培养流程图
图2 MicroED的事情流程图[4]。
与单晶X射线衍射相比，MicroED技术在紫杉醇的结构解析历程中具有无可相比的优势。单晶X射线衍射需要培养出尺寸合适的单晶，这就需要足够的样品去摸索合适的结晶条件。以扩散法为例：将装有1mL紫杉醇饱和溶液的小瓶子置于含有20 mL不良溶剂的大瓶子中，大瓶子密封静置。凭据良溶剂和不良溶剂的种类差别，同时进行80组的单晶培养实验，紫杉醇的样品量至少需要1600 mg左右。经过1周后，在多个溶剂体系中，通过偏光显微镜发明了微小的晶体，但它的尺寸很小，只有200 nm左右，难以满足单晶X射线衍射的需求。经过8周后，仍然没有获得能够进行单晶X射线衍射的晶体。
图3 紫杉醇的形貌及结构图
MicroED技术仅需少量样品（~100mg）培养出纳米晶体，从而获得高质量的衍射数据，大大降低了单晶培养历程对样品数量的需求，很是契合一些样品量很少的合成药物或天然产品，为合成药物和天然产品的结构解析提供了新的途径。
cq9电子是一家基于结构解析和AI药物筛选技术的cq9电子技生物医药企业，为药物研发提供新药发明效劳、结构生物学和药物固态研究效劳。通过MicroED，cq9电子可以实现对100 nm晶体的结构解析。
参考文献:
1. Xu H, Lebrette H, Clabbers M T B, et al. Solving the first novel protein structure by 3D micro-crystal electron diffraction[J]. bioRxiv, 2019: 600387.
2. Xu H, Lebrette H, Clabbers M T B, et al. Solving a new R2lox protein structure by microcrystal electron diffraction[J]. Science advances, 2019, 5(8): eaax4621.
3. Xu H, Lebrette H, Yang T, et al. A rare lysozyme crystal form solved using highly redundant multiple electron diffraction datasets from micron-sized crystals[J]. Structure, 2018, 26(4): 667-675.
4. Nguyen C, Gonen T. Beyond protein structure determination with MicroED[J]. Current Opinion in Structural Biology, 2020, 64: 51-58.
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